Kolumb dördüncü və sonuncu Amerika səfərinə 1502-cü ilin mayında 4 gəmi ilə yola düşdü. O, bu səfərə özünün 13 yaşlı oğlu Fernandonu da götürmüşdü.

Təxminən bir ildən sonra taxtayeyən molyusklar Kolumbun gəmilərini yararsız hala gətirdilər. İki gəmi tərk edildi, digər ikisi ilə isə zorla da olsa, Yamayka adalarına çatdılar. Burada Kolumb bir neçə dənizçini yardım istəmək üçün yerli avarçəkənlərlə kanoedə Espanyola (Haiti) adasına göndərdi. Amma yardımın gəlməsi 1 il çəkdi.

Əvvəllər yerli hindularla (aravak xalqı) gəlmələrin münasibətləri yaxşı idi. Yerlilər onları ərzaqla təmin edirdilər və bunun əvəzində bəzək-düzək şeyləri alırdılar. Amma 1504-cü ilin yanvarında Fransisko və Dieqo de Porras qardaşları 48 tərəfdarları ilə birlikdə Kolumba qarşı üsyan etdilər və ayrılıb adanın başqa hissəsinə yerləşdilər. Tezliklə onların davranışları hinduları narazı saldı.

Bu narazılıq Kolumbun yanında qalanlara da şamil edildi. Yerlilər onlara ərzaq verməkdən imtina etdi və ekspedisiya aclıq təhlükəsi ilə üzləşdi. Bu zaman Kolumbun köməyinə alman astronomu Regiomontanın “Efemeridlər” kitabı çatdı. Həmin kitabda göstərilirdi ki, 1504-cü il martın 1-də (Amerikada hələ fevralın 29-u) tam Ay tutulması baş verəcək. Kolumb aravakların rəhbərləri ilə görüşərək bildirdi ki, Tanrı onların hərəkətindən çox narazıdır və bu narazılığını aşkar işarə ilə göstərəcək.

Ay tutulub qırmızı rəng alanda yerli əhali qorxuya düşdü və əllərinə keçən bütün azuqəni toplayıb ispanların düşərgəsinə qaçdı. Kolumb onların qarşısına çıxmadı. İspanlar yerlilərə dedilər ki, kapitan Tanrının qəzəbini yumşaltmaq üçün dua edir. Nəhayət, 45 dəqiqədən sonra Ay tutulması başa çatdı və Kolumb aravakların qarşısına çıxdı. Bundan sonra ərzaq tədarükündə problem olmadı.

Kolumbun gözlədiyi gəmi yalnız iyunda gəldi. İyunun 29-da Kolumb və digərləri Yamaykanı tərk edilər. Bu zaman 28 ispan adada qalmağa üstünlük verdi.